De acordo com a OMS, os principais sintomas da varíola dos macacos são:
-Febre;
-Dor de cabeça;
-Dores musculares e nas costas;
-Linfonodos inchados;
-Calafrios;
-Exaustão;
-Lesões na pele.
Esse último sintoma da varíola dos macacos é também a principal característica da doença. Algo que se assemelha com as manchas provocadas por outras condições, como catapora ou sífilis. São lesões que crescem até formarem uma crosta e cair. Elas podem aparecer em praticamente todas as regiões do corpo, provocando coceira e dor.