Supõe-se que o vírus monkeypox foi transmitido aos seres humanos através do contato ou ingestão de roedores contaminados. Inicialmente, a doença se restringiu às regiões da África Central e África Ocidental, se tornando endêmica em países como Camarões, República Centro-Africana, Costa do Marfim, Nigéria, a própria República Democrática do Congo, entre outros.
Da década de 1970 para cá, o número de casos da doença aumentou progressivamente a cada ano. A partir de 2003, ela passou a ser relatada fora do continente africano, geralmente restrita e relacionada a pessoas que viajaram para a África ou tiveram contato com animais vindos de lá.
A explosão de casos aconteceu em maio de 2022, chegando a mais de 27 mil infecções em todos os continentes em menos de quatro meses.